Chulalongkorn University Theses and Dissertations (Chula ETD)

การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างความผันแปรทางพันธุกรรมในยีน CYP2C9, CYP2C19 และ ABCB1 ร่วมกับความผันแปรที่ไม่ใช่พันธุกรรมกับขนาดยาและระดับยาเฟนิทอยน์ในเลือดของผู้ป่วยโรคลมชักชาวไทย

Other Title (Parallel Title in Other Language of ETD)

Association study of CYP2C9, CYP2C19 and ABCB1 genetic variants and non-genetic variants with phenytoin doses and blood levels in Thai Epiletic patients

Year (A.D.)

2010

Document Type

Thesis

First Advisor

มยุรี ตันติสิระ

Second Advisor

โยธิน ชินวลัญช์

Faculty/College

Faculty of Pharmaceutical Sciences (คณะเภสัชศาสตร์)

Degree Name

เภสัชศาสตรมหาบัณฑิต

Degree Level

ปริญญาโท

Degree Discipline

เภสัชวิทยา

DOI

10.58837/CHULA.THE.2010.848

Abstract

ยาเฟนิทอยน์เป็นยากันชักที่มีประสิทธิภาพดีและมีราคาถูก แต่เนื่องจากยาเฟนิทอยน์มีช่วงของการรักษาแคบ จึงทำให้มีโอกาสเกิดอาการไม่พึงประสงค์ได้เมื่อระดับยาในเลือดสูงเกินช่วงของการรักษา หรือทำให้การรักษาไม่ได้ผลเมื่อระดับยาในเลือดต่ำกว่าช่วงของการรักษา และขนาดยาที่เหมาะสมในการควบคุมอาการชักในผู้ป่วยแต่ละรายก็มีความแตกต่างกัน ดังนั้นการศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างความผันแปรทางพันธุกรรมในยีน CYP2C9, CYP2C19 และ ABCB1 ร่วมกับปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรมกับความผันแปรของขนาดยาที่ใช้และระดับยาเฟนิทอยน์ในเลือดในผู้ป่วยโรคลมชักชาวไทย โดยผู้ป่วยโรคลมชักจำนวน 108 คนได้ถูกคัดเลือกเข้าสู่งานวิจัย โดยการเก็บข้อมูลทางคลินิกและตัวอย่างเลือดเพื่อวัดระดับยาเฟนิทอยน์และตรวจลักษณะจีโนไทป์ของพหุสัณฐาน CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3 และ ABCB1 C3435T จากนั้นวิเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยาที่ใช้และระดับยาเฟนิทอยน์ในเลือดกับปัจจัยทั้งที่เกี่ยวข้องและไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมโดยใช้สถิติ Stepwise multiple linear regression ผลจากการศึกษาพบว่า ความถี่ อัลลีลของ CYP2C9*3 CYP2C19*2 CYP2C19*3 และ ABCB1 3435T ในผู้ป่วยโรคลมชักชาวไทยมีค่าเท่ากับ 2.5% 26.7% 0.4% และ 43.8% ตามลำดับ และผลการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ด้วยสถิติ Stepwise multiple linear regression พบว่าปัจจัยทางพันธุกรรม ได้แก่ การมีจีโนไทป์แบบ CYP2C19*2/*2 และ ABCB1 TT ร่วมกับปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรม ได้แก่ เพศ และการได้รับยาคาร์บามาซีพีนร่วมด้วย เป็นตัวแปรที่มีนัยสำคัญ ในการอธิบายความผันแปรของขนาดยาเฟนิทอยน์ที่ใช้ โดยตัวแปรดังกล่าวสามารถอธิบายความผันแปรของขนาดยาเฟนิทอยน์ที่ใช้ได้ร้อยละ 20 (R²=0.200, p=0.029) ในส่วนของระดับยาเฟนิทอยน์ในเลือดนั้นพบว่า ปัจจัยทางพันธุกรรม ได้แก่ การมีจีโนไทป์ CYP2C9*1/*3 และ heterozygous variant ของยีน CYP2C19 (*1/*2 หรือ *1/*3) ร่วมกับปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรม ได้แก่ เพศและน้ำหนักตัว เป็นตัวแปรที่มีนัยสำคัญในการอธิบายความผันแปรของระดับยาเฟนิทอยน์ในเลือดต่อขนาดยา โดยตัวแปรดังกล่าวสามารถอธิบายความ ผันแปรของระดับยาในเลือดต่อขนาดยาได้ร้อยละ 26.1 (R²=0.261, p=0.027) ดังนั้นจากการศึกษานี้ได้แสดงให้เห็นว่าความผันแปรทางพันธุกรรมของยีน CYP2C9 CYP2C19 และ ABCB1 ร่วมกับ ปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรม ได้แก่ เพศ น้ำหนักตัวของผู้ป่วย และการได้รับยาอื่นร่วมด้วยนั้น มีอิทธิพลต่อความผันแปรของขนาดยาที่ใช้และระดับยาเฟนิทอยน์ในเลือดในผู้ป่วยโรคลมชักชาวไทย ซึ่งผลที่ได้จากการศึกษานี้อาจสามารถนำไปใช้เป็นข้อมูลพื้นฐานเพื่อช่วยให้การรักษาผู้ป่วยโรคลมชักมีประสิทธิภาพมากขึ้นต่อไป

Other Abstract (Other language abstract of ETD)

Phenytoin is an effective and inexpensive first-line antiepileptic drug. Because of its narrow therapeutic window, high phenytoin blood concentrations have been shown to be associated with several adverse drug reactions. Whereas, low blood concentrations might, in part, give rise to an ineffective treatment. In addition, interindividual variation in required dosage was found. Therefore, this study aims to investigate the association of genetic variants in CYP2C9, CYP2C19 and ABCB1 genes along with non-genetic variants with phenytoin doses and blood levels in Thai patients with epilepsy and to quantify the association by using stepwise multiple linear regression models. One hundred and eight epileptic patients were enrolled in this study. In addition to clinical data, blood samples were collected and measured for phenytoin blood levels and genotyped for four candidate SNPs including, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3 and ABCB1 C3435T. Multiple linear regression analysis was used to identify the association. The minor allele frequencies of the studied variants in Thai epileptic patients were as follows: CYP2C9*3=2.5%, CYP2C19*2=26.7%, CYP2C19*3=0.4%, and ABCB1 3435T=43.8%. All genotype frequencies were consistent with Hardy-Weinberg equilibrium (p>0.05). A multiple linear regression model revealed significant association of phenytoin doses with CYP2C19 *2/*2 and ABCB1 TT genotypes, gender and co-medication with carbamazepine. The model explain 20% of the variability in phenytoin doses (R²=0.200, p=0.029). Furthermore, a stepwise multiple linear regression model revealed significant association of phenytoin blood levels with CYP2C9*1/*3 and CYP2C19*1/*2 or CYP2C19*1/*3 genotypes, gender and body weight. The model explain 26.1% of the variability in phenytoin blood levels per dose (R²=0.261, p=0.027). This study suggests that genetic variants in CYP2C9, CYP2C19 and ABCB1 and non-genetic variants including gender, body weight and co-medication influence variability in phenytoin doses and blood levels in Thai patients with epilepsy. This finding could be to use to determine the efficacy of phenytoin in the treatment of epileptic patients.

Link to Full Text

Share

COinS