Chulalongkorn University Theses and Dissertations (Chula ETD)
Other Title (Parallel Title in Other Language of ETD)
The anti-cancer effects of β-lapachone in anti-hormonal resistant and HER-2 over-expressed breast cancer cells
Year (A.D.)
2019
Document Type
Thesis
First Advisor
วรรณรัศมี เกตุชาติ
Faculty/College
Faculty of Medicine (คณะแพทยศาสตร์)
Degree Name
วิทยาศาสตรมหาบัณฑิต
Degree Level
ปริญญาโท
Degree Discipline
วิทยาศาสตร์การแพทย์
DOI
10.58837/CHULA.THE.2019.1077
Abstract
ปัญหาที่สำคัญในการรักษามะเร็งเต้านมคือการดื้อต่อยาต้านฮอร์โมน (anti-hormonal therapy) ซึ่งจะทำให้เกิดการกลับมาเป็นซ้ำและการลุกลามของมะเร็ง โดยมีการศึกษารายงานว่าเซลล์มะเร็งเต้านมที่ดื้อยาต้านฮอร์โมนจะมีการแสดงออกของตัวรับเฮอร์ทูเพิ่มมากขึ้น นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของตัวรับเฮอร์ทูบางรายยังดื้อต่อการรักษาที่จำเพาะต่อตัวรับเฮอร์ทู (target therapy) ดังนั้นจึงมียาที่ใช้กับมะเร็งเต้านมที่ดื้อยาต้านฮอร์โมนอยู่เพียงไม่กี่ชนิด β-lapachone (β-lap) เป็นสารธรรมชาติในกลุ่ม naphthoquinone ซึ่งก่อนหน้านี้มีรายงานว่า β-lap มีฤทธิ์ต้านมะเร็งเต้านมในเซลล์หลายชนิด ได้แก่ MCF-7, SKBR3 และ MDA-MB-231 แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาฤทธิ์ของ β-lap ในเซลล์มะเร็งเต้านมที่ดื้อยาต้านฮอร์โมน การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาฤทธิ์ต้านมะเร็งและกลไกการออกฤทธิ์ของ β-lap ต่อเซลล์มะเร็งเต้านมที่ดื้อต่อยาต้านฮอร์โมน (MCF7/LCC2 และ MCF7/LCC9) และเซลล์มะเร็งเต้านมที่มีการแสดงออกของตัวรับเฮอร์ทูสูง (SKBR3) พบว่า β-lap ลดอัตราการมีชีวิตรอดและลดการเจริญแบบไร้การยึดเกาะทั้งการลดจำนวนและขนาดของ colony ในเซลล์มะเร็งทั้งสามชนิด นอกจากนี้ β-lap สามารถยับยั้ง downstream signaling ของ HER-2 ผ่านการยับยั้ง pERK และยังมีฤทธิ์ลดระดับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาต้านฮอร์โมน ได้แก่ Cyclin D1 และ ER-co-activator ได้แก่ NCOA3 เฉพาะในเซลล์มะเร็งเต้านมที่ดื้อต่อยาต้านฮอร์โมน (MCF7/LCC2 และ MCF7/LCC9) แต่ β-lap ไม่มีผลต่อ pHER-2/HER-2 จึงไม่มีผลยับยั้งกระบวนการ epithelial- mesenchymal transition (EMT) และการลุกลามของเซลล์มะเร็ง ถึงแม้ว่าการศึกษานี้จะพบว่า β-lap สามารถลดอัตราการรอดชีวิตของเซลล์มะเร็งเต้านมที่มีการแสดงออกของตัวรับเฮอร์ทู (SKBR3) แต่ยังไม่สามารถอธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของ β-lap ในเซลล์ชนิดนี้ได้ ดังนั้นจึงสรุปได้ว่ากลไกการออกฤทธิ์ของ β-lap ในเซลล์มะเร็งเต้านมที่ดื้อยาต้านฮอร์ฮอร์โมน (MCF-7/LCC2 และ MCF-7/LCC9) ที่มีการเพิ่มขึ้นของตัวรับเฮอร์ทูมีความแตกต่างกับเซลล์มะเร็งเต้านมที่มีการแสดงออกของตัวรับเฮอร์ทู (SKBR3) การศึกษานี้เป็นการศึกษาเบื้องต้นของกลไกการออกฤทธิ์ของ β-lap ซึ่งหากทำการศึกษาเพิ่มเติมแล้ว β-lap น่าจะสามารถพัฒนาเป็นยาที่ใช้ในผู้ป่วยที่ดื้อยาต้านฮอร์โมน และยังมีความปลอดภัยเนื่องจากมีการศึกษา β-lap ในระดับคลินิกแล้ว
Other Abstract (Other language abstract of ETD)
One of the challenges in breast cancer treatment is anti-hormonal resistance which causes tumor recurrence and metastasis. In previous studies, HER-2 overexpression was observed in tamoxifen resistant tumors. It was also reported that some patients develop resistance to the HER-2 receptor-specific treatment. Thus, the treatment for anti-hormonal resistant patients is very limited. β-lapachone (β-lap), a naphthoquinone compound, has been studied on anti-cancer effects in some breast cancer cell lines such as MCF-7, SKBR3 and MDA-MB-231. However, the study of β-lap in anti-hormonal resistant cells has never been reported. This study aimed to investigate anti-cancer effects and inhibitory mechanism of β-lap in anti-hormonal resistant breast cancer cells (MCF-7/LCC2, and MCF-7/LCC9) and HER-2 over-expressed cells (SKBR3). The results showed that β-lap significantly decreased cell viability and anchorage-independent growth in all three cell lines. The inhibitory effects of β-lap were also observed in downstream signaling of HER-2 by the reduction of p-ERK1/2. Moreover β-lap was able to reduce Cyclin D1 (tamoxifen resistant protein) and NCOA3 (ER-coactivator) in anti-hormonal resistant breast cancer cells (MCF-7/LCC2 and MCF-7/LCC9). However, β-lap had no effect on pHER-2/HER-2 protein level, resulted in β-lap did not inhibit epithelial- mesenchymal transition (EMT) and cancer cell invasion. As mentioned, β-lap demonstrated the inhibitory effect on cell viability in HER-2 over-expressed breast cancer cells (SKBR3), but the mechanism of β-lap was not identified in this cell line. Although, anti-hormonal-resistant breast cancer cells (MCF-7/LCC2 and MCF-7/LCC9) exhibited the upregulation of HER-2 expression, the inhibitory mechanism of β-lap was different with HER-2 overexpressed breast cancer cells (SKBR3). Therefore, β-lap should be further studied to develop as a novel anticancer drug for anti-hormonal resistant breast cancer patients.
Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-No Derivative Works 4.0 International License.
Recommended Citation
สุขสนอง, ชญานิน, "ฤทธิ์ต้านมะเร็งของเบต้าแลพพาโชนต่อเซลล์มะเร็งที่ดื้อยาต้านฮอร์โมนและเซลล์มะเร็งที่มีการแสดงออกของตัวรับเฮอร์ทู" (2019). Chulalongkorn University Theses and Dissertations (Chula ETD). 9453.
https://digital.car.chula.ac.th/chulaetd/9453