Chulalongkorn University Theses and Dissertations (Chula ETD)

Anticancer activity and Microemulsion formulation for Transdermal delivery of Temozolomide Hexyl ester

Other Title (Parallel Title in Other Language of ETD)

ฤทธิ์ในการต้านมะเร็งและการตั้งตำรับไมโครอิมัลชั่นเพื่อนำส่งผ่านผิวหนังของ เทโมโซโลไมด์เฮกซิสเอสเทอร์

Year (A.D.)

2004

Document Type

Thesis

First Advisor

Ubonthip Nimmannit

Faculty/College

Faculty of Pharmaceutical Sciences (คณะเภสัชศาสตร์)

Degree Name

Doctor of Philosophy

Degree Level

Doctoral Degree

Degree Discipline

Pharmaceutical Technology

DOI

10.58837/CHULA.THE.2004.752

Abstract

Temozolomide (TMZ) has been shown to possess excellent activity against malignant melanoma (skin cancer) in phase II and III clinical trials equal to alternative skin cancer drug, dacarbazine via oral administration. However, for the treatment of skin disorders, delivery of this agent directly to the skin would be advantageous. The previous studies suggest that temozolomide hexyl ester (TMZ-HE) derivative demonstrated the promising permeability by means of permeability coefficient (Kp) and flux values (Jss). This derivative was also completely hydrolysed by esterase enzymes within the skin, and generated biological active TMZA during the permeation test on viable rat and human skin. In this study, the cytotoxicity test of TMZ-HE was thus carried out comparing with TMZA and TMZ. TMZ-HE demonstrated an equal cytotoxicity against the cancer cell lines (IC₅₀) as TMZ and TMZA and significantly inhibited tumour growth in hairless mice inoculated with human melanoma comparing to untreated group as a control (P<0.05). Finally, topical formulation development of TMZ-HE was also studied. Microemulsion (ME) systems containing Vitamin E-TPGS (VE-TPGS) as a surfactant, oleic acid (OA) or isopropyl myristate (IPM) as an oil phase and isopropyl alcohol (IPA) as co-surfactant where appropriate were prepared. The permeation studies were performed on silicone membrane and hairless mouse skin. Kp and Jss values of TMZ-HE from ME preparations were significantly higher than neat OA and IPM as control formulation (up to 7-fold).

Other Abstract (Other language abstract of ETD)

จากผลการศึกษาประสิทธิภาพการต้านมะเร็งของยาเทโมโซโลไมด์ (Temozolomide, TMZ) ระดับคลินิกในเฟสสองและสาม พบว่าเมื่อให้ยาเทโมโซโลไมด์ในรูปแบบยาเม็ดแคปซูลรับประทานจะมีฤทธิ์ในการรักษาโรคมะเร็งที่ผิวหนังได้เทียบเท่ากับ ดาคาร์บาซีน (Dacarbazine) ซึ่งเป็นยารักษามะเร็งผิวหนังที่ได้รับการยอมรับ แต่อย่างไรก็ตามในการรักษาความผิดปกติของโรคทางผิวหนังจะให้ผลดีเมื่อให้ยาโดยตรงทางผิวหนังจากผลการศึกษาก่อนหน้านี้แนะนำว่าอนุพันธ์เทโมโซโลไมด์เฮกซิลเอสเทอร์ (Temoxolomide hexyl ester, TMZ-HE) สามารถซึมผ่านผิวหนังได้ดี จากค่าสัมประสิทธิ์การซึมผ่าน (Permeability co-efficiency, Kp) และอัตราการซึมผ่าน (Flux, Jss) นอกจากนั้นยังพบอีกว่าในระหว่างทดลองการซึมผ่านโดยใช้ผิวหนังหนูและผิวหนังมนุษย์ เทโมโซโลไมด์เฮกซิลเอสเทอร์ถูกไฮโดรไลซ์โดยเอสเทอร์เรสเอ็นไซม์ (esterase enzyme) ในผิวหนังได้เป็น เทโมโซโลไมด์เอซิด (Temozolomide acid) ซึ่งมีฤทธิ์ในการต้านมะเร็ง การศึกษานี้จึงได้ทดสอบฤทธิ์ในการต้านเซลล์มะเร็งของเทโมโซโลไมด์เฮกซิลเอสเทอร์เปรียบเทียบกับยาเทโมโซโลไมด์ต้นแบบและเทโมโซโลไมด์เอซิด และพบว่าเทโมโซโลไมด์เฮกซิลเอสเทอร์มีประสิทธิภาพในการยับยั้งเซลล์มะเร็ง (IC₅₀) ได้เทียบเท่ากับยาต้นแบบ และเทโมโซโลไมด์เอซิด และยังสามารถยับยั้งขนาดของก้อนมะเร็งที่ผิวหนังหนูซึ่งเกิดจากการปลูกเซลล์มะเร็งผิวหนังมนุษย์ ได้อย่างมีนัยสำคัญ (P<0.05) เมื่อเทียบกับหนูกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้ทายา สุดท้ายจึงทดลองพัฒนาสูตรตำรับยาที่ใช้ทางผิวหนัง (Topical formulation) ของเทโมโซโลไมด์เฮกซิลเอสเทอร์ โดยใช้ระบบไมโครอิมัลชัน (Microemulsion) ซึ่งประกอบด้วย วิตามินอี ทีพีจีเอส (Vit E TPGS) เป็นสารลดแรงตึงผิว (Surfactant), โอเลอิกเอซิด (Oleic acid, OA) และไอโสโพรพิลเมอริสเตส (Isopropyl myristate, IPM) เป็นส่วนของน้ำมัน และในบางตำรับจะใช้ ไอโซโพรพิลแอลกอฮอล์ (Isopropyl alcohol) เป็นสารลดแรงตึงผิวร่วม (Co-surfactant) จากนั้นจึงทดสอบการซึมผ่านของเทโมโซโลไมด์เฮกซิลเอสเทอร์จากตำรับไมโครอิมัลชันดังกล่าวผ่านซิลิโคนเมมเบรนและผิวหนังหนูชนิดไม่มีขน ซึ่งพบว่าตำรับไมโครอิมัลชันสามารถเพิ่ม ค่าสัมประสิทธิ์การซึมผ่าน (Kp) และอัตราการซึมผ่าน (Jss) ของเทโมโซโลไมด์เฮกซิลเอสเทอร์ได้ถึง 7 เท่า เมื่อเทียบกับตำรับควบคุมที่ใช้น้ำมัน (OA, IPM) เป็นตัวทำละลายยา

Link to Full Text

Share

COinS