Chulalongkorn University Theses and Dissertations (Chula ETD)
Other Title (Parallel Title in Other Language of ETD)
Association of polymorphisms in CYP3A5, CYP2C19, SLC22A1, ABCB1 genes and non-genetic factors with imatinib response in Thai patients with chronic myeloid leukemia
Year (A.D.)
2017
Document Type
Thesis
First Advisor
พรพิมล กิจสนาโยธิน
Second Advisor
แสงสุรีย์ จูฑา
Faculty/College
Faculty of Engineering (คณะวิศวกรรมศาสตร์)
Degree Name
เภสัชศาสตรมหาบัณฑิต
Degree Level
ปริญญาโท
Degree Discipline
เภสัชวิทยาและพิษวิทยา
DOI
10.58837/CHULA.THE.2017.653
Abstract
โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบมัยอีลอยด์ (CML) เป็นโรคมะเร็งที่สัมพันธ์กับความผิดปกติในการแบ่งตัวของเซลล์มัยอีลอยด์ในไขกระดูก เหตุการณ์ผิดปกติดังกล่าวนี้เกิดจากการแลกเปลี่ยนชิ้นส่วนระหว่างโครโมโซมคู่ที่ 9 และ คู่ที่ 22 ทำให้เกิดโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย และนำไปสู่การแสดงออกของยีน BCR-ABL1 ยีนผิดปกติดังกล่าวนี้จะสร้างโปรตีน BCR-ABL1 ซึ่งมีคุณสมบัติของเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสที่ทำงานมากอย่างผิดปกติ ท้ายที่สุดความผิดปกติดังกล่าวนี้จะทำให้เซลล์เม็ดเลือดขาวเพิ่มมากขึ้น และเจริญออกมานอกไขกระดูกเข้าสู่กระแสเลือด อาจกล่าวได้ว่าโปรตีน BCR-ABL1 เป็นเป้าหมายหลักในการรักษา CML อิมาตินิบเป็นยาในกลุ่มยับยั้งไทโรซีนไคเนสตัวแรกที่มีคุณสมบัติในการเป็นตัวยับยั้งแบบแข่งขัน และได้รับการรับรองในการรักษา CML ในปี 2001 อย่างไรก็ตามพบว่ามีผู้ป่วย CML ประมาณ 30% ล้มเหลวต่อการตอบสนองต่อรักษา ผลการศึกษาหลายฉบับบ่งชี้ว่าการตอบสนองต่อการรักษาในผู้ป่วยแต่ละรายอาจจะได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางพันธุกรรม และปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรม เมื่อพิจารณาถึงคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาอิมาตินิบ พบว่ายาถูกเปลี่ยนแปลงผ่านเอนไซม์ CYP3A4/CYP3A5 เป็นหลัก ในขณะที่ถูกเปลี่ยนแปลงผ่านเอนไซม์ CYP2C19 และเอนไซม์อื่น ๆ รองลงมา นอกจากนี้ยังมีรายงานการศึกษาระบุว่ายาอิมาตินิบมีคุณสมบัติเป็นซับสเตรตของโปรตีนนำส่งยาเข้าเซลล์ เช่น Solute linked-carrier (SLC) หรือ Organic cation transporter 1 (OCT1) และโปรตีนนำส่งยาออกเซลล์ เช่น ABCB1 หรือ P-glycoprotein (P-gp) การเกิดพหุสัณฐานในยีนเหล่านี้อาจมีผลต่อการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบได้ นอกจากนี้ปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมเช่น อายุ และ เพศ ก็มีรายงานบ่งชี้ว่าส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ และผลการรักษาด้วยยาอิมาตินิบ อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาความสัมพันธ์ในประเด็นดังกล่าวนี้ในกลุ่มประชากรชาวไทย ดังนั้นวัตถุประสงค์ของการศึกษานี้จึงต้องการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมกับการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบในผู้ป่วย CML ชาวไทย โดยทำการศึกษาในผู้ป่วย 112 ราย (ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อยาอิมาทินิบจำนวน 83 ราย และผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อยาอิมาตินิบจำนวน 29 ราย) ณ โรงพยาบาลรามาธิบดี ระหว่างปี พ.ศ. 2554 ถึง พ.ศ. 2560 ทำการเก็บตัวอย่างเลือดจากผู้ป่วยแต่ละราย และตรวจลักษณะพหุสัณฐานของยีน CYP3A5, CYP2C19, SLC22A1 และ ABCB1 ร่วมกับการเก็บข้อมูลทั่วไป และข้อมูลทางคลินิกของผู้ป่วย ทำการวิเคราะห์สถิติเพื่อหาความสัมพันธ์ของปัจจัยที่คาดว่าจะมีผลต่อการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบด้วยสถิติไคว์สแควร์, multiple logistic regression และ cox proportional-hazards regression model พิจารณาระดับนัยสำคัญทางสถิติที่ p-value น้อยกว่า 0.05 ผลการศึกษาด้วยไคว์สแคร์ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างพหุสัณฐานของยีน CYP2C19, ABCB1 และปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมอันได้แก่ อายุ และเพศ กับการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบ ในขณะที่ผลการวิเคราะห์ด้วย multiple logistic regression บ่งชี้ถึงความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่าง CYP3A5*1/*3 และจีโนไทป์ชนิด GG ของ ยีน SLC22A1 กับการไม่ตอบสนองต่อการรักษาของยาอิมาตินิบในผู้ป่วย CML ชาวไทย (adjusted OR = 2.695, 95%CI = 1.052-8.357, p-value = 0.04 และ adjusted OR = 12.933, 95%CI = 1.164-143.761, p-value = 0.037 ตามลำดับ) สอดคล้องกับผลการศึกษาระยะเวลาปลอดเหตุการณ์หรือการรอดชีพด้วย cox proportional-hazards regression model ซึ่งพบความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่าง CYP3A5*1/*1, CYP3A5*1/*3 และจีโนไทป์ชนิด GG ของยีน SLC22A1 กับการไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบในผู้ป่วย CML ชาวไทย (adjusted HR = 3.121, 95%CI = 1.050 - 9.276, p-value = 0.041, adjusted HR = 2.696, 95%CI = 1.113 - 6.529, p-value = 0.028 และ adjusted HR = 6.054, 95%CI = 1.637 - 22.389, p-value = 0.007 ตามลำดับ) โดยสรุปแล้วการศึกษานี้ชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมอันได้แก่ พหุสัณฐานของยีน CYP3A5 และ SLC22A1 กับการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาอิมาตินิบในผู้ป่วย CML ชาวไทย
Other Abstract (Other language abstract of ETD)
Chronic myeloid leukemia is a type of cancer related with myeloproliferative disorder in bone marrow. The abnormal events occur from the translocation between chromosome 9 and 22, which produced Philadelphia chromosome (Ph) and lead to BCR-ABL1 fusion gene expression. The abnormal gene produces the BCR-ABL1 protein with tyrosine kinase overactivity. Finally, this aberration lead leukemia cells to increase and spill over bone marrow into the blood stream. So, BCR-ABL1 protein is the key target of CML therapy. In 2001, Imatinib, the first tyrosine kinase inhibitors (TKIs) which is a competitive inhibitor had been approved for the treatment of CML. However, about 30 % of CML patients fail to achieve response outcome. Several studies have indicated that the response outcomes in each patient were influenced by genetic and non-genetic factors. Regarding imatinib pharmacokinetic properties, major metabolic pathway is governed by CYP3A4/3A5 while CYP2C19 and others are reported as minor pathway. Moreover, imatinib is a substrate of influx transporter such as Solute linked-carrier (SLC) or Organic cation transporter 1 (OCT1) and efflux transporters such as ABCB1 or P-glycoprotein (P-gp). The polymorphisms in these genes may have an influence on imatinib therapeutic outcomes. In addition, non-genetic factors such as age and gender have been reported to influence patient's pharmacokinetics and imatinib outcomes. However, no association study in Thai population have been done. Thus, the aim of this study was to determine the association of polymorphisms in genetic and non-genetic factors with imatinib response in Thai patients with chronic myeloid leukemia. One-hundred and twelve Thai CML patients (83 responder and 29 non-responder) from Ramathibodi Hospital between 2001 and 2017 were studied. Blood samples were collected from each participant. Polymorphisms in genetic factors including CYP3A5, CYP2C19, SLC22A1 and ABCB1 genes were genotyped. Demographic and clinical characteristic of patients were reviewed. For statistical analysis, the association of the suspected influencing factors with imatinib response were determined by using chi-square test, multiple logistic regression, and cox proportional-hazards regression model. A p-value of less than 0.05 was considered as significant. The results of chi-square test revealed that polymorphisms in CYP2C19, ABCB1 and non-genetic factors including age and gender were not related to the clinical outcomes. Whereas, multiple logistic regression analysis showed the significantly association between CYP3A5*1/*3 and GG genotype of SLC22A1 and Imatinib non-response in Thai patients with CML (adjusted OR = 2.695, 95%CI = 1.052-8.357, p-value = 0.04 and adjusted OR = 12.933, 95%CI = 1.164-143.761, p-value = 0.037, respectively). In line with that, the finding from survival analysis by cox proportional-hazards regression model revealed the significantly association between CYP3A5*1/*1, CYP3A5*1/*3 and GG genotype of SLC22A1 and imatinib non-response (adjusted HR = 3.121, 95%CI = 1.050 - 9.276, p-value = 0.041, adjusted HR = 2.696, 95%CI = 1.113 - 6.529, p-value = 0.028 and adjusted HR = 6.054, 95%CI = 1.637 - 22.389, p-value = 0.007, respectively). In conclusion, this study indicated the association between genetic factors including polymorphisms in CYP3A5 and SLC22A1 and Imatinib therapeutic outcomes in Thai patients with CML.
Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-No Derivative Works 4.0 International License.
Recommended Citation
คำโพธิ์, อัตถ์, "ความสัมพันธ์ของพหุสัณฐานของยีน CYP3A5, CYP2C19, SLC22A1, ABCB1 และปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมกับการตอบสนองต่อยาอิมาตินิบในผู้ป่วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบมัยอีลอยด์ชาวไทย" (2017). Chulalongkorn University Theses and Dissertations (Chula ETD). 1143.
https://digital.car.chula.ac.th/chulaetd/1143