Chulalongkorn University Theses and Dissertations (Chula ETD)

Other Title (Parallel Title in Other Language of ETD)

บทบาทของโปรตีนแคมแซป 3 ต่อการรุกรานและการเหนี่ยวนำการสร้างหลอดเลือดใหม่ของเซลล์มะเร็งปอดในภาวะพร่องออกซิเจน

Year (A.D.)

2022

Document Type

Thesis

First Advisor

Varisa Pongrakhananon

Faculty/College

Faculty of Pharmaceutical Sciences (คณะเภสัชศาสตร์)

Degree Name

Doctor of Philosophy

Degree Level

Doctoral Degree

Degree Discipline

Pharmaceutical Sciences and Technology

DOI

10.58837/CHULA.THE.2022.295

Abstract

Cancer metastasis is the leading cause of death among cancer patients. The identification of molecular mechanisms that play a role in cancer metastasis is of interest. Numerous microtubule-associated proteins significantly contribute to the aggressive behaviors of cancer. Even though calmodulin-regulated spectrin-associated protein 3 (CAMSAP3), a minus-end microtubule-binding protein, was found to be associated with lung cancer motility, its function on the metastasis of lung cancer is still largely unexplored. This study demonstrated that CAMSAP3-deficient lung cancer cells had high invasive ability and stimulated angiogenic activities including endothelial cell proliferation and tube formation, which was extensively decreased by the introduction of exogenous CAMSAP3 wild-type. Hypoxia-inducible factor-1 (hif-1α) mRNA was highly expressed in the absence of CAMSAP3, leading to an increase in its downstream target mRNA expressions, including vascular endothelial growth factor (vegf) and matrix metalloproteinases (mmp2 and mmp9). After performing a proteomic analysis, nucleolin was shown to bind to CAMSAP3, which resulted in the dissociation of nucleolin from hif-1α mRNA. In contrast, in the absence of CAMSAP3, nucleolin interacted with and stabilized hif-1α mRNA, indicating that nucleolin was necessary for CAMSAP3 regulating hif-1α mRNA stability. Furthermore, CAMSAP3 knockout was able to mediate in vivo lung metastasis and angiogenesis. Therefore, CAMSAP3 was considered as a promising therapeutic target for inhibiting lung cancer metastasis.

Other Abstract (Other language abstract of ETD)

การแพร่กระจายของมะเร็งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับต้น ๆ ของผู้ป่วยมะเร็ง การศึกษากลไกระดับโมเลกุลที่มีบทบาทในการแพร่กระจายของมะเร็งจึงเป็นที่น่าสนใจ จากการศึกษาพบว่าโปรตีนที่จับกับไมโคทูบูลหลายชนิดทำให้เกิดพฤติกรรมก้าวร้าวของมะเร็งอย่างมีนัยสำคัญ ถึงแม้ว่าโปรตีน Calmodulin-regulated spectrin-associated protein 3 (CAMSAP3) ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับกับไมโคทูบูลทางขั้วลบ มีความเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ของเซลล์มะเร็งปอด แต่ยังขาดข้อมูลหน้าที่ของโปรตีน CAMSAP3 ในการควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง จากการศึกษาพบว่าเซลล์มะเร็งปอดที่ไม่มีการลบการแสดงออกของโปรตีน CAMSAP3 มีความสามารถในการบุกรุกและกระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการสร้างหลอดเลือดใหม่ของเซลล์หลอดเลือด ซึ่งถูกยับยั้งโดยการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน CAMSAP3 ทั้งนี้ยังพบการเพิ่มการแสดงออกของ Hypoxia-inducible factor-1 (hif-1α) mRNA และ mRNA เป้าหมาย ได้แก่ vascular endothelial growth factor (vegf), matrix metalloproteinases 2 (mmp) และ mmp9 ผลจากการวิเคราะห์ทางโปรตีโอมิกพบว่า โปรตีน CAMSAP3 จับกับ nucleolin ซึ่งทำให้ nucleolin แยกจาก hif-1α mRNA ในทางตรงกันข้าม เมื่อไม่มี CAMSAP3 ส่งผลให้ nucleolin จับกับ hif-1α mRNA และทำให้ hif-1α mRNA เสถียรภาพ ผลการศึกษานี้บ่งชี้ได้ว่า nucleolin มีความสำคัญต่อ CAMSAP3 ในการควบคุมเสถียรภาพของ hif-1α mRNA นอกจากนั้น การลบยีน CAMSAP3 ทำให้เกิดการแพร่กระจายของมะเร็งและสร้างหลอดเลือดใหม่ในสัตว์ทดลองได้อีกด้วย ดังนั้น CAMSAP3 อาจเป็นเป้าหมายของยาใหม่ ในการยังยั้งการแพร่กระจายของมะเร็งปอด

Share

COinS
 
 

To view the content in your browser, please download Adobe Reader or, alternately,
you may Download the file to your hard drive.

NOTE: The latest versions of Adobe Reader do not support viewing PDF files within Firefox on Mac OS and if you are using a modern (Intel) Mac, there is no official plugin for viewing PDF files within the browser window.