Chulalongkorn University Theses and Dissertations (Chula ETD)

Other Title (Parallel Title in Other Language of ETD)

การจำลองด้วยคอมพิวเตอร์ของสารเชิงซ้อนอินคลูชันระหว่างโซราเฟนิบและริโกราฟินิบกับไซโคลเด็กซ์ทรินที่ดัดแปร

Year (A.D.)

2022

Document Type

Thesis

First Advisor

Thanyada Rungrotmongkol

Second Advisor

Panupong Mahalapbutr

Faculty/College

Graduate School (บัณฑิตวิทยาลัย)

Degree Name

Master of Science

Degree Level

Master's Degree

Degree Discipline

Bioinformatics and Computational Biology

DOI

10.58837/CHULA.THE.2022.17

Abstract

Sorafenib (SOR) and regorafenib (RG) are oral multikinase inhibitors that effectively hamper the growth and spread of cancer cells by targeting angiogenesis and proliferation. However, both of the drugs have low water solubility. To address this issue, cyclodextrins (CDs), widely used to enhance the solubility and stability of lipophilic drugs by encapsulating them within their molecular structure, were considered in this study. We focused on β-cyclodextrin (βCD) and its derivatives, including hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD), dimethyl-β-cyclodextrin (DMβCD), sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBEβCD), and compared them with γ-cyclodextrin (γCD) for generating inclusion complexes with SOR and RG. The 200-ns molecular dynamics simulations revealed that both drugs could form inclusion complexes with all CDs in two possible orientations: pyridine group insertion (P-form) and chlorobenzotrifluoride group insertion (C-form), primarily driven by van der Waals interactions. Among the four βCD derivatives studied, SOR and RG exhibited the highest number of atom contacts with SBEβCD and demonstrated the lowest solvent accessibility within the hydrophobic cavity. These findings correlated with the highest binding affinity determined by SIE, MM/GBSA, and MM/PBSA methods. Experimental results further supported our computational predictions, as SOR/SBEβCD exhibited a stability constant of 940 M-1 while the Kc value of RG/SBEβCD was 640 M-1 at 25 °C, surpassing βCD's stability constant of 210 M-1 and 240 M-1 respectively. Taken together, our results suggest that modified CDs, particularly SBEβCD, hold promising potential as an efficient molecular encapsulating agent for both SOR and RG, offering improved solubility and stability for these lipophilic drugs. While trying to analyze βCD with different methyl substitutions it was observed that 13-MβCD exhibits a distinct conformation characterized by a predominantly circular shape, low likelihood of flipping, and cavity enclosure and could be considered a more suitable host for encapsulating low-water soluble compounds.

Other Abstract (Other language abstract of ETD)

โซราเฟนิบ (Sorafenib, SOR) และ เรโกราเฟนิบ (Regorafenib, RG) เป็นยาออกฤทธิ์หลายกลไก (Oral multikinase inhibitor) ที่ขัดขวางการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งอย่างมีประสิทธิภาพ โดยการยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่และการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตามยาทั้งสองชนิดมีความสามารถในการละลายน้ำต่ำ เพื่อแก้ไขปัญหานี้ไซโคลเดกซ์ทริน (cyclodextrin, CDs) ถูกนำมาประยุกต์ใช้อย่างแพร่หลาย เพื่อเพิ่มความสามารถในการละลายน้ำและเพิ่มเสถียรภาพของของยาที่มีความเป็นขั้วต่ำ (Lipophilic drug) โดยการห่อหุ้มไว้ในโครงสร้างโมเลกุลของไซโคลเดกซ์ทริน โดยในงานวิจัยนี้เรามุ่งเน้นไปที่การศึกษา เบต้า-ไซโคลเด็กซ์ทริน (β-cyclodextrin, βCD) และอนุพันธ์ ได้แก่ ไฮดรอกซีโพรพิล-เบต้า-ไซโคลเด็กซ์ทริน (hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HPβCD) ไดเมธิล-เบต้า-ไซโคลเด็กซ์ทริน (dimethyl-β-cyclodextrin, DMβCD) ซัลโฟบิวทิลอีเทอร์-เบต้า-ไซโคลเด็กซ์ทริน (sulfobutylether-β-cyclodextrin, SBEβCD) และเปรียบเทียบกับแกมมา-ไซโคลเด็กซ์ทริน (γ-cyclodextrin, γCD) สำหรับการสร้างสารประกอบเชิงซ้อน (inclusion complex) กับ SOR และ RG จากการจำลองพลวัตเชิงโมเลกุล (molecular dynamics simulation) เป็นเวลา 200 ns พบว่ายาทั้งสองสามารถสร้างสารประกอบเชิงซ้อนร่วมกับไซโคลเด็กซ์ทริน ซึ่งมีความเป็นไปได้ในสองรูปแบบ ได้แก่ การแทรกกลุ่มไพริดีน (Pyrindine group insertion, P-form) และการแทรกกลุ่มคลอโรเบนโซไตรฟลูออไรด์ (chlorobenzotrifluoride group insertion, C-form) ซึ่งเป็นผลมาจากอันตรปฏิกิยาแบบแวนเดอร์วาล (Van der Waals interaction) จากการศึกษาอนุพันธ์ของ βCD ทั้ง 4 ชนิด พบว่า SOR และ RG มีจำนวนอะตอมที่สัมผัส กับ SBEβCD มากที่สุด และยังเป็นอนุพันธ์ที่ทำให้สารละลายเข้าถึงโพรงที่มีความเป็นขั้วต่ำ (hydrophobic cavity) ได้น้อยที่สุด ผลที่ได้นี้สอดคล้องกับกับค่าพลังงานการจับต่ำสุด (lowest binding free energy) ที่ได้จากการวิเคราะห์ด้วย SIE, MM/GBSA และ MM/PBSA นอกจากนี้ผลการทดลองในห้องปฏิบัติการณ์ยังสอดคล้องกับผลที่ได้จากการใช้เทคนิคทางคอมพิวเตอร์ข้างต้น โดยผลที่ได้นั้น SOR/SBEβCD แสดงค่าคงที่ (stability constant, Kc) 940 M-1 ในขณะที่ค่า Kc ของ RG/SBEβCD คือ 640 M-1 ที่ 25 °C ซึ่งสูงกว่าค่าคงที่ของ βCD ที่ 210 M-1 และ 240 M-1 ตามลำดับ เมื่อนำมารวมกัน ผลลัพธ์ของเราชี้ให้เห็นว่าไซโครเด็กซ์ทรินที่ได้รับการดัดแปลง (Modified cyclodextrin) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง SBEβCD มีศักยภาพที่ดีในการเป็นสารห่อหุ้มโมเลกุลที่มีประสิทธิภาพสำหรับทั้ง SOR และ RG เป็นการเพิ่มความสามารถในการละลายและเพิ่มเสถียรภาพของยาที่มีลักษณะความเป็นขั้วต่ำ (lipophilic drug) ในขณะเดียวกัน ผลการวิเคราะห์ βCD ด้วยการแทนที่ด้วยหมู่เมทิลหลากหลายแบบ ส่งผลให้ 13-MβCD มีโครงสร้างที่แตกต่างกัน ซึ่งส่วนมากมักมีรูปร่างกลม (Circular shape) ซึ่งเป็นลักษณะอันพึงประสงค์ ที่ส่งผลให้เกิดการพลิก (flipping) ได้น้อย และยังมีการปิดช่องโพรงได้น้อย และชี้ให้เห็นว่าอนุพันธ์ข้างต้นนี้มีแนวโน้มจะเป็นโฮสต์ที่เหมาะสมกว่าสำหรับการห่อหุ้มสารประกอบที่มีความสามารถในการละลายน้ำต่ำ

Share

COinS
 
 

To view the content in your browser, please download Adobe Reader or, alternately,
you may Download the file to your hard drive.

NOTE: The latest versions of Adobe Reader do not support viewing PDF files within Firefox on Mac OS and if you are using a modern (Intel) Mac, there is no official plugin for viewing PDF files within the browser window.